Orígenes de la quimioterapia

La farmacología es el estudio de como interactúan los fármacos con los sistemas biológicos, que incluyen los mecanismos que explican la acción de los fármacos. En este post estudiaremos la síntesis de un fármaco derivado de un compuesto tóxico que emplea reacciones de sustitución.

Figura 1: Clorambucilo

El clorambucilo (Figura 1) es un fármaco empleado como agente alquilante usado para tratamientos de cáncer. La historia del desarrollo del clorambucilo comienza con un compuesto tóxico conocido como la mostaza azufrada.

Este compuesto se utilizó por primera vez como arma química en la Primera Guerra Mundial. Es un poderoso agente alquilante cuyo mecanismo de alquilación implica una serie de reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (Figura 2).

Figura 2: Reacciones de sustitución que sufre la mostaza azufrada.

La primera reacción de sustitución es un proceso SN2 intramolecular en el que un par de electrones solitarios del azufre actúa como nucleófilo expulsando el cloro. La segunda reacción implica el ataque de un nucleófilo externo sobre el carbono. La velocidad de esta reacción es más rápida por el efecto del azufre ya que colabora en la expulsión del cloro, el efecto que produce se denomina asistencia anquimérica.

cada molécula del gas mostaza tiene dos iones cloruro, por lo tanto, es capaz de alquilar dos veces al ADN. Esto implica el entrecruzamiento del ADN impidiendo que éste se replique y conduciendo, en última instancia, a la muerte celular (Figura 3).

Figura 3: Reacción del gas mostaza con las hebras del ADN produciendo un entrecruzamiento.

Este gran impacto provocó que la mostaza azufrada fuera estudiada como agente antitumoral y en 1931 se inyectó a células tumorales para estudiar su actividad antitumoral. A pesar de obtener resultados no muy positivos ya que seguía siendo muy tóxico, modificaron la estructura de la mostaza azufrada obteniendo la mecloretamina (Figura 5) que también actúa como agente alquilante pero es menos tóxico, dando paso así, al campo de la quimioterapia.

Figura 5: Mostazas análogas.

A través de estudios e investigaciones fueron mejorando el compuesto orgánico ya que fueron resolviendo problemas según iban surgiendo. El compuesto resultante conocido como clorambucilo, fue comercializado y se utilizó sobre todo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica hasta que fueron descubiertos otros agentes más poderosos.

A raíz del clorambucilo se han ido desarrollando nuevos fármacos que actúan como agentes alquilantes, un ejemplo más de un compuesto que pertenece a la familia de la mostaza nitrogenada es el melfalán (Figura 6), fármaco quimioterápico utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple y cáncer de ovario.

Figura 6: Melfalán, agente alquilante de la familia de las mostazas nitrogenadas.

Conclusión

El diseño y el desarrollo del cloroambucilo es sólo un ejemplo del diseño de fármacos, pero demuestra como la comprensión de la farmacología, junto con la compresión de los primeros principios de química orgánica, permite la síntesis de nuevos medicamentos.

Bibliografía

Klein D., (2008) Química Orgánica, Editorial medica Panamericana. 

Todas las imágenes son realizadas con el programa de diseño molecular Chemsketch.

Ángel Pedro, director del proyecto de Lokicia. Amante de la ciencia y de la divulgación.

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