Quinina: de la corteza mágica hasta nuestros días 

¿Qué es la quinina? ¿Cómo se descubrió su eficacia en algunas fiebres periódicas mortales conocidas desde tiempos inmemoriales? ¿Por qué se exportaba, se compraba, se estudiaba? ¿Por qué se decía que el éxito o la derrota en la batalla dependían a menudo de si las tropas se bebían o no su quinina? ¿Por qué Winston Churchill dijo esta mítica frase «El gin-tonic ha salvado la vida y la mente de más ingleses que todos los médicos del Imperio»?. ¿Se sigue utilizando actualmente?

Con este artículo os queremos dar unas pequeñas pinceladas sobre uno de los grandes medicamentos de la historia de la medicina: la quinina.  Dedicamos unas palabras a su historia a lo largo de los siglos hasta nuestros días;  y a cómo su descubrimiento ha influido en la comprensión y  en el tratamiento de la malaria, la enfermedad parasitaria más importante que afecta al ser humano, y que aún a día de hoy es un grave problemas de salud mundial, suponiendo más de medio millón de muertes al año.  

Origen y primeros descubrimientos

Nacida de la corteza de la quina, hermoso árbol nativo de los bosques húmedos andinos, la quinina es uno de los alcaloides más importantes en la medicina.

Su origen se pierde en la bruma de las leyendas. La quina, un arbusto que cambió la medicina y modificó nuestros hábitos de consumo, procede de la selva tropical de Sudamérica. Los quechuas de Perú no conocían el alcaloide quinina de la corteza de la quina, pero sí sabían que podía calmar algunas fiebres terribles y escalofríos. Estas fiebres acompañarían a los seres humanos  en su andadura a lo largo de los siglos probablemente desde el primer homo sapiens hasta nuestros días. De estas fiebres se descubriría más tarde su origen, su patogenia, su mecanismo de transmisión, se darían nobeles de medicina y se implementarían medidas de prevención, tratamiento y vigilancia para su control… ¿Sabéis ya de qué enfermedad hablamos?

Cuenta la leyenda que un indígena enloquecido por la fiebre que se perdió en la selva tropezó con un charco de agua estancada rodeado de quinas. Bebió el amargo líquido y pensó que estaba envenenado, pero poco después le desapareció la fiebre. La gente aprendió a pelar la corteza, molerla y mezclarla con agua dulce para atenuar su amargor. De hecho, era un tónico que salvaba vidas.

Los relatos difieren sobre cómo se dio a conocer el remedio en Europa, pero su introducción se remonta a principios del siglo XVII. Cuentan que la condesa de Chinchón, esposa del Virrey de Lima fue salvada del terrible mal por una infusión de corteza de quina. Agradecida, se dedicó a distribuir la corteza entre los enfermos, encomendando posteriormente esta tarea humanitaria a los jesuitas  y la introdujeron posteriormente en Europa como «Pulvis jesuitici» popularizándose y extendiéndose cada vez más su uso para el tratamiento de las fiebres intermitentes.

La preparación de este brebaje consistía en moler la corteza hasta obtener un polvo muy fino que debía mezclarse con vino fuerte y caliente (La Schedula Romana , publicada en 1649, es un ejemplo temprano de una receta antipalúdica eficaz, que generalmente se supone que fue diseñada por el cardenal español Juan de Lugo y que resumió los ensayos que probablemente llevó a cabo). El mercado se vio inundado de cortezas de quina de diversa eficacia, así como de cortezas ineficaces e incluso venenosas de otros árboles, como el acebo. En 1640 se desconocía, o sólo se sospechaba, la eficacia de las diferentes partes del árbol, así como el papel del desconocido «principio activo».

Además, la búsqueda de alternativas menos costosas a la quina contribuyó a la confusión del mercado. Desde el principio, tanto los jesuitas como la corona española intentaron controlar la calidad del material enviado y vendido en Europa. Vale la pena señalar que el material de partida genuino y «bueno» (corteza roja y amarga) y un método reproducible para extraer su principio activo no se establecieron ni se publicaron hasta finales de la década de 1730. Esto explica en cierta medida las grandes disparidades en la eficacia informada de la corteza en la malaria. El conocimiento al respecto fue adquirido empíricamente en gran medida por comerciantes y boticarios. Las razones científicas de las diferencias entre las cortezas y las diferentes partes del árbol no se identificaron hasta 1842, después de un estudio sistemático de su contenido de quinina realizado por Bouchardat. ^[6] 

Consolidación de la utilidad de la corteza de la quina en las fiebres intermitentes

Fue Francesco Torti (1658-1741)  quien acuñó el término de malaria a este grupo de enfermedades que producían fiebres periódicas (diarias, cada tres días –tercianas- y cada 4 días –cuartanas-) ya que antiguamente se tenía la creencia de que la malaria provenía del mal aire (mal aria) que emanaba de los pantanos y lagunas. 

A finales del siglo XVII, la noción de que la corteza de quina era útil para las fiebres se había establecido progresivamente (se han documentado varios «ensayos» terapéuticos tempranos, por ejemplo, en la corte de Luis XIV de Francia ) ^[7] . A mediados del siglo XVIII, el uso de la corteza de quina era ampliamente aceptado. 

Desde el descubrimiento de los efectos terapéuticos de la corteza, diferentes médicos han intentado justificar y refinar los métodos terapéuticos proporcionando información comparativa y cuantitativa sobre sus éxitos y fracasos con diferentes formas de tratamiento. El análisis cuantitativo y retrospectivo de sus experiencias terapéuticas, a veces con unos pocos, a veces con cientos de casos, ayudó a los profesionales a dar forma a sus métodos de tratamiento preferidos.  

Los resultados de estos ensayos eran diferentes y dispares, en parte por la gran variabilidad de los efectos antipalúdicos de los preparados. La corteza no era el material puro, y su eficacia podía verse alterada por el tipo de árbol o el lugar de cultivo entre otras. 

Sin embargo, era cada vez mayor el número de informes médicos positivos que se habían acumulado a principios del siglo XIX, por lo que en ese momento ya pocos dudaban de que la corteza de quina fuera una «buena» medicina para el tratamiento de las fiebres intermitentes.

Cambios en la historia. Purificación de la quinina

¿Pero qué principio activo de la corteza era el responsable de este efecto “antipirético”  y curativo de la corteza en algunos tipos de fiebre?

Efectivamente, la quinina se aisló y fue nombrada en 1820 por los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou . ^[4]  ​

El aislamiento de la molécula de quinina constituyó un gran avance en el tratamiento de la malaria. Antes del descubrimiento, debido a la enorme variabilidad de la eficacia, era imposible relacionar la dosis con el efecto y podía resultar ineficaz o superar la dosis tóxica. A partir de 1820 ya era posible prescribir el medicamento en su dosis óptima. Esto permitió que la molécula se probara rápidamente en pacientes. Numerosas observaciones médicas e informes de casos de todo el mundo pronto indicaron que la quinina era específica para las fiebres «palúdicas»  o intermitentes  (entre otros  Magendie ) ^[8] .   Por todo ello, la quinina se utilizó ampliamente como tratamiento específico para la malaria y esto contribuyó notablemente a la nosografía de esta enfermedad al distinguir entre fiebres que respondían a la quinina y aquellas que no.

Este descubrimiento supuso por tanto un paso más hacia la medicina moderna de nuestros días. Habíamos pasado de tomar el polvo de las jesuitas venido de las Américas a un tratamiento sofisticado y más exacto, por tanto con mejor tolerancia y menos efectos secundarios.  Tres años después la quinina se producía en cantidades industriales y era utilizada en campañas militares.

Las autoridades británicas adoptaron el protocolo de entregar a sus militares dosis de sulfato de quinina como parte de sus provisiones personales cuando viajaban a los territorios colonizados. Prevenir la enfermedad de los soldados fortaleció la capacidad militar de Gran Bretaña para controlar a los pueblos colonizados, débiles a su vez por las fiebres intermitentes.  

Los soldados ingleses mezclaron la quinina, de sabor amargo, con ginebra y limón en una bebida llamada gin tonic. El primer ministro británico Winston Churchill dijo que el gin tonic había salvado más vidas y mentes inglesas que todos los médicos del imperio. 

En la primera guerra mundial el tratamiento del paludismo con quinina estaba establecido. 

En el anexo VI del Tratado de Versalles, los alemanes se comprometieron a dar un cuarto de su producción de sales de quinina a los aliados como parte de las reparaciones después de la guerra.

Fue en 1944 cuando R.B. Woodward (premio Nobel en 1965) y W. von E. Doering lograron sintetizar la quinina y observaron sus propiedades farmacológicos de utilidad hasta hoy.  

Cuando hablamos de malaria ¿de qué hablamos?

La malaria (o paludismo) es una enfermedad que ha dejado una huella profunda en la historia de la humanidad, y que ha asolado al ser humano durante milenios, siendo probablemente más antigua que el homo sapiens (se ha llegado a aislar el ADN del parásito en mosquitos atrapados en ámbar de 30 millones de años). Hay referencias a ella en las grandes civilizaciones de nuestra historia (desde la antigua Mesopotamia, Egipto, India y China,  pasando por los griegos y la antigua Roma).  La malaria no ha respetado jerarquías ni fronteras. Ha causado la muerte de muchos señores de guerra y ha diezmado ejércitos enteros. Napoleón utilizó el conocimiento de esta enfermedad en la isla holandesa de Walcheren como estrategia militar pudiendo derrotar al ejército inglés (4000 soldados muertos, 12000 repatriados). 

Actualmente se sabe que el parásito Plasmodium, el cual es trasmitido por la picadura de un mosquito infectado (género Anopheles) es responsable de esta enfermedad.  Pero llegar a conocer su etiología no ha sido fácil. Las dificultades en el diagnóstico de la malaria genuina persistieron hasta que se reconocieron el parásito y los vectores causales a finales del siglo XIX.

Fue el médico militar francés Charles Louis Alphonse Laveran, quien observó parásitos dentro de los glóbulos rojos de personas con malaria. Propuso por ello que la malaria la causaba un protozoario, siendo la primera vez que se identificaba a un protozoo como causante de una enfermedad.  Por este y otros descubrimientos subsecuentes, se le concedió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1907. Al protozoario en cuestión se le llamó Plasmodium, por los científicos italianos Ettore Marchiafava y Angelo Celli.  Posteriormente, fue el británico Sir Ronald Ross, durante sus trabajos en la India, quien finalmente demostró, en 1898, que la malaria era transmitida por los mosquitos.

En cuanto a los síntomas, la forma clásica de manifestación en el organismo es fiebre, sudoración y escalofríos, que aparecen 10 a 15 días después de la picadura del mosquito. Las muestras de sangre son examinadas con un microscopio para diagnosticar la malaria, en donde el parásito es detectado dentro de los glóbulos rojos. Las pruebas de diagnóstico rápido (RDTs) son usadas para diagnosticar la malaria en áreas remotas en donde el microscopio no puede ser utilizado.

Los parásitos Plasmodium vivax y P. falciparum son los más comunes en la malaria, mientras que la P. malariae y P. ovale son parásitos menos conocidos. De todos estos, la infección adquirida por P. falciparum es la más fatal si no es tratada a tiempo y podría tener serias complicaciones renales y cerebrales, e inclusive la muerte. 

Sólo en el siglo XX, la malaria se cobró entre 150 y 300 millones de vidas, lo que representa entre el 2 y el 5 por ciento de todas las muertes (Carter y Mendis, 2002). Según el Informe mundial sobre el paludismo, en 2021 hubo 247 millones de casos de la enfermedad, por 245 millones en 2020. Se estima que en 2021 la enfermedad causó la muerte de 619 000 personas, frente a las 625 000 defunciones registradas en 2020. 

El paludismo es una enfermedad prevenible tanto evitando las picaduras mediante el control de vectores (insecticidas, mosquiteras), quimioprofilaxis y desde octubre de 2021 con la administración de la vacuna RTS,S/AS01 en niños que viven en regiones con transmisión de paludismo por P. falciparum de moderada a alta (primera vacuna cuyo uso se recomienda para prevenir el paludismo infantil en las zonas con transmisión moderada o alta).

Una mejor vigilancia de los casos y las muertes por paludismo ayuda a conocer la epidemiología de la enfermedad y permite a los países diseñar intervenciones de salud eficaces así como evaluar la repercusión de sus programas de lucha antipalúdica. El objetivo de la OMS es reducir la incidencia del paludismo al menos en un 90% para 2030. 

La celeridad en el diagnóstico y el tratamiento del paludismo rebaja la incidencia de la enfermedad, reduce sus efectos mortales y contribuye a atenuar su transmisión.

Descripción general del uso de quinina en el tratamiento de la malaria

La quinina y otros alcaloides de la quina, como la quinidina, la cinconidina y la cinconidina, son eficaces contra la malaria. Uno de los primeros ensayos clínicos que evalua la eficacia de estos fármacos fue realizado entre 1866 y 1868 con 3600 pacientes ^[10]. 

 De todos estos, la quinina siguió siendo el pilar del tratamiento de la malaria hasta la década de 1920, cuando estuvieron disponibles antipalúdicos sintéticos más eficaces y mejor tolerados. El más importante de estos fármacos fue la cloroquina, que se utilizó ampliamente, especialmente a partir de la década de 1940. Con un uso intensivo, la resistencia de Plasmodium falciparum a la cloroquina se observó en partes del sudeste asiático y América del Sur a finales de los años 1950, y estaba generalizada en casi todas las áreas con malaria falciparum en los años 1980. Por este motivo, la quinina volvió a desempeñar un papel clave, particularmente en el tratamiento de la malaria grave. 

Hasta la fecha, la quinina sigue desempeñando un papel importante en el tratamiento de la malaria. Se emplea como tratamiento de segunda línea combinada con otros fármacos en la malaria no complicada, en la malaria grave por P. falciparum y en el primer trimestre del embarazo. 

El uso de quinina para casos de malaria no complicados debería haber disminuido debido a las toxicidades, el cumplimiento deficiente y la implementación de terapias nuevas y mejor toleradas, como el TCA (tratamiento combinado con artemisinina). Sin embargo, la disponibilidad limitada del TCA y la creciente aparición de resistencias han aumentado su uso en los últimos tiempos. 

La resistencia de los parásitos a los medicamentos es probablemente el mayor problema que enfrentan los programas de control de la malaria en todo el mundo y supone un gran impacto en la salud pública.  En el caso de la quinina, la resistencia suele ser de bajo grado y el fármaco conserva cierta actividad pero su acción se retrasa o disminuye. La sensibilidad disminuida de P. falciparum a la quinina se ha documentado ampliamente en Asia ^[11] y América del Sur ^[12];  en el caso de África los resultados son variables. No se han informado pruebas convincentes de resistencia de alto grado a la quinina en el tratamiento de la malaria grave. Los resultados de una revisión sistemática reciente de alrededor de 435 ensayos clínicos publicados entre 1966 y 2002 mostraron que las tasas de recrudecimiento de la quinina informadas durante los últimos 30 años se mantuvieron aproximadamente constantes ^[13]. . Estos hallazgos son alentadores y pueden sugerir que se ha conservado la eficacia de la quinina.

Otras causas posibles de fracaso a la terapia con quinina en el tratamiento de la malaria podrían ser las variaciones en la farmacocinética de la quinina, actualmente con poca evidencia documentada y la mala calidad del medicamento administrado; problema que constituye una grave amenaza para la salud pública.

En definitiva, la quinina sigue siendo un tratamiento importante y eficaz contra la malaria en casi todo el mundo hasta el día de hoy. El mejor enfoque sería, además de mejorar el sistema de suministro, mantener la quinina como medicamento de reserva en caso de desabastecimiento de los TCA.

Conclusiones

La quinina ha sido durante más de tres siglos, la única sustancia disponible para tratar la malaria, enfermedad potencialmente mortal transmitida a los humanos por algunos tipos de mosquitos y que aún hoy en día produce más de 200 millones de nuevos casos por año y sigue siendo una importante causa de mortalidad (especialmente en África, que en 2021 concentró un 95% de los casos). 

 La quinina empezó a ser desplazada hace un par de décadas con la introducción de compuestos sintéticos, aunque marcó recientemente su retorno cuando aparecieron las primeras manifestaciones de resistencia a los fármacos modernos. 

Aunque su uso ha evolucionado a lo largo de los siglos, la quinina, salvadora de vidas, ha sido y sigue siendo una gran protagonista en la historia de la medicina, y por lo tanto en la historia de la humanidad. 

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