Los científicos utilizan muchas técnicas en el diseño de nuevos medicamentos. Una de ellas, llamada modificación dirigida, les permite identificar la parte del compuesto responsable de sus propiedades médicas, y luego diseñar compuestos similares con mejores propiedades. Un ejemplo de uso de esta técnica en el cual el descubrimiento de la morfina condujo al desarrollo de una familia completa de analgésicos potentes (la codeína, la heroína, la metadona y muchos otros).
La modificación dirigida involucra la modificación de la estructura de una sustancia que se sabe que posee propiedades medicinales deseables. El compuesto conocido «dirige» el camino para desarrollar una serie de sustancias similares y, por lo tanto, se denomina sustancia líder.
La morfina es un potente analgésico que actúa en el sistema nervioso central como depresor (causando sedación y disminuyendo la función respiratoria) y estimulante (alivio de síntomas de ansiedad y generando sensación de euforia). Como la morfina es adictiva, se usa principalmente para el tratamiento a corto plazo del dolor agudo y en los pacientes con enfermedades terminales que sufren dolores extremos.
Historia
La morfina es uno de los fármacos más antiguos. Si bien como tal se emplea desde el siglo XIX, el origen de la droga vegetal de la que proviene, el opio, se pierde en la historia de la humanidad y es una de las pocas sustancias que ha resistido el paso de los siglos. Los intentos por obtener el principio activo del opio habían empezado a mediados del siglo XVI. Durante los siglos posteriores fueron varios los intentos de aislar dicho compuesto, el médico Daniel Ludwig, Robert Boyle… Pero el verdadero éxito del aislamiento y caracterización de la morfina se atribuye a Friedrich Sertürner. Un joven aprendiz alemán farmacéutico observó que los preparados del opio que se daban a los pacientes tenía distintas consecuencias; a veces actuaban como analgésicos, en otros tenía efectos tóxicos y en otros apenas producían efectos alguno.
Con el avance de la química moderna, el uso de las técnicas experimentales, podía ser de ayuda para aislar las sustancias presentes en las drogas vegetales utilizadas desde siglos atrás. Después de varios intentos de aislar y purificar el principio activo del opio, Sertürner dio con la clave. Interesado en este compuesto con esa capacidad de adormecer a los pacientes a pesar de los intensos dolores, siguió trabajando y en 1811 aportó nuevas pruebas de que se trataba de una sustancia alcalina, además de indicar que contenía átomos como hidrógeno, oxígeno, carbono y, probablemente, nitrógeno. Con entusiasmo por contar lo que había descubierto, coleccionó los datos y los publicó en la revista Annalen der Physik; dicho artículo fue leído por Gay-Lussac (1778-1850) profesor químico de la Sorbona, Universidad de París.
A pesar de los grandes esfuerzos por descubrir el principio activo del opio, tuvieron que pasar muchos años para dar a conocer la fórmula estructural que fue obra de Robert Robinson (premio Nobel en Química en 1947), esta fórmula realmente era solo una hipótesis ya que la consiguió por degradación de la morfina en compuestos más sencillos. La primera síntesis total de la morfina fue llevada a cabo por Marshal D. Gates Jr en 1952.



El invento de las agujas hipodérmicas, utilizadas en las jeringas trajo consigo otra alternativa para la administración de la morfina. Alexander Wood inyectó a través de este utensilio morfina a su mujer en 1853 que sufría de cáncer. Francis Rynd inventó la aguja hueca en 1845 mientras que el francés Charles-Gabriel Pravaz extendió y popularizó la aguja hipodérmica.
El avance en la administración del medicamento conllevo un entusiasmo por parte de los médicos que comenzaron rápidamente a usarla. Esto trajo consigo los primeros casos de dependencia, que estaban asociados en cierto modo a las guerras sufridas a mitad del siglo XIX: LA guerra de Crimea, La Guerra de Secesión en Estados Unidos y la Guerra franco-prusiana. El empleo generalizado para atender a los combatientes heridos supuso la aparición de numerosos casos de adición tras finalizar los conflictos bélicos, de manera que fue conocida como la «enfermedad de los soldados».
La Morfina en el arte y la literatura
La gran repercusión social del uso de la morfina, como tratamiento o droga, ha tenido también su repercusión en el mundo de las humanidades. Uno de los cuadros más conocidos donde se vea la repercusión de dicho compuesto sea La morfina (1894) del escritor y pintor Santiago Rusiñol (1861-1931). Dicho cuadro está expuesto en el museo Cau de Ferrat en Barcelona, levantado por el propio pintor. El pintor, adicto durante un tiempo a esta droga, quiso reflejar una situación que conocía muy bien.

En el caso de la literatura existen varios relatos donde aparece la morfina como protagonista. El escritor y médico ruso Mijail Bulgákov publicó en 1927 un relato donde expresa el origen de la adicción del propio autor y refleja los sentimientos de aislamiento y culpabilidad.
Julio Verne, quien herido de un balazo en el pie, utilizó la morfina para aliviarse de los dolores que le causaba y le dedicó un soneto en 1886 con el nombre À la morphine que acaba con los siguientes versos1:
Ah! Perce moi cent fois de ton aiguille fine
Julio Verne, À la morphine 1886
(¡Ah! Pínchame cien veces con tu aguja fina)
Et je te bénirai cent fois, Sainte Morphine (Y te
bendeciré cien veces, Santa Morfina)
Dont Esculape eût fait une Divinité”
(De la que Esculapio habría hecho una divinidad)
Nuevos fármacos a partir de la morfina
A raíz de los problemas indeseados que generaba la morfina por la adicción se buscó otros compuestos con distintas propiedades similares, usando la morfina como sustancia líder, o como compuesto de partida para la elaboración de dichas drogas. Las primeras modificaciones se dirigieron a cambiar los grupos hidroxilos a través de un proceso de acetilación para cambiar el grupo funcional. Los resultados fueron la elaboración de la heroína y codeína.

La heroína muestra una actividad mucho más fuerte que la morfina y es extremadamente adictiva. Fue elaborada por la industria farmacéutica Bayer pocos años después de lanzar al mercado la aspirina. Tanto en la síntesis de la aspirina como en la heroína se emplea el reactivo anhídrido acético para la acetilación.
La codeína tiene una actividad menor que la morfina, y es menos adictiva. En la actualidad se usa como analgésico y antitusivo.

En el metabolismo de la codeína el complejo CYP2D6 (una subfamilia del complejo citocromo CYP450) produce la O-desmetilación (liberación del radical metilo) y la formación nuevamente de la morfina, ésta será unida al ácido glucurónico convirtiéndose en un compuesto extremadamente soluble y expulsado en un elevado % por la orina.
Identificación de farmacóforos en morfina y sus derivados
La morfina es una molécula muy rígida debido a que presenta pocos enlaces que puedan sufrir una rotación libre. Como resultado, el farmacóforo está fijo en un lugar. Este término que recibe el nombre de farmacóforo (parte en rojo) hace referencia a la parte estructural de la molécula que contiene la actividad terapeútica. Si cualquier parte del farmacóforo se retira o se cambia, el compuesto formado no tendrá la estructura adecuada para unirse al receptor biológico y la sustancia no tendrá los efectos deseados. Por ende, el término auxóforo (parte negra) se aplica al resto del compuesto.

La eliminación de cualquiera de los enlaces del auxóforo puede afectar a la fuerza con la que el farmacóforo se une al receptor y modificar así la potencia analgésica. Se modificaron las regiones auxóforas de la morfina para elaborar otros derivados de ésta: metadona.

La metadona, desarrollada en Alemania durante la Segunda Guerra Mundial, se emplea para tratar a los adictos a la heroína que sufren síntomas de abstinencia. La metadona se une a los mismos receptores que la heroína, tiene un mayor tiempo de retención en el organismo, lo que le permite a éste afrontar las concentraciones en disminución de la droga que habitualmente causan el síndrome de abstinencia.
Conclusión
El desarrollo de la química moderna y el empleo de técnicas experimentales abrió una nueva ventana a lo desconocido. Los químicos de la época querían descubrir lo escondido en los productos naturales, qué era aquello que le otorgaba la salud a los pacientes. Las medicinas vegetales se han empleado desde el origen de la humanidad y poder extraer, aislar y purificar las moléculas causante de tales milagros estaba en las manos de los químicos.
Como estamos descubriendo el desarrollo de los fármacos trae consigo respuestas de todo tipo y el mal uso de éstos mismos puede conllevar a crisis humanitarias a nivel mundial, como puede ser la crisis de los opioides en Estados Unidos, comenzada con la heroína, oxicodona, actualmente fentanilo, un verdadero drama en el que mueren miles y miles de personas a causa de las drogas.
Lupus est homo homini, non homo, quom qualis sit non novit
Plauto, Obra Asinaria
El desarrollo de este tipo de drogas ha traído también sus consecuencias positivas siendo fármacos muy empleados para aliviar el dolor de las personas, de pacientes con cáncer o de incluso moribundos que pasan las últimas horas de vida sin dolor. La química, parece que siempre trae consigo las dos caras de la moneda.
Bibliografía
- Crestois P. Jules Verne et la morphine. Revue Hist Pharmac 1980; 245:128.
- 1 – Klein D., (2008) Química Orgánica, Editorial medica Panamericana.
