Los antibióticos han sido uno de los grandes grupos de fármacos en la historia de la medicina y son en parte culpables de las mejoras en la salud y la esperanza de vida durante el último siglo. Pero la eficacia y la utilidad de estos compuestos está a la baja debido a la aparición de resistencias. ¿Por qué aparecen estas resistencias a los antibióticos en las bacterias? ¿Qué podemos hacer para combatirlas?
Añadido a esto, seguimos utilizando los mismos antibióticos que hace cinco décadas se utilizaban. ¿Sabemos por qué no se han descubierto nuevos antibióticos? En este artículo desvelamos algún ejemplo de nuevos descubrimientos que aportan algo de esperanza a este gran problema.
Las bacterias resistentes: tratar infecciones es cada vez más difícil
Lo que hace unos años parecía un problema lejano ha llegado, y ya está teniendo consecuencias. Las cifras son muy alarmantes: las resistencias a antibióticos son ya causa directa de más de 1 millón de muertes al año a nivel mundial, aunque si tenemos en cuenta las muertes relacionadas indirectamente el número aumenta hasta incluso los 5 millones.
Estamos hablando de que una complicación por una infección en una cirugía menor puede derivar en un problema mortal en algunos casos. Bacterias como Mycobacterium tuberculosis (causante de la tuberculosis), Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae (causante de la gonorrea), Escherichia coli, Acinetobacter baumanii o Staphylococcus aureus, entre otras muchas, han sido capaces de adquirir resistencia a antibióticos utilizados habitualmente en humanos.
Cuando estas resistencias aparecen en una cepa bacteriana, el antibiótico en cuestión para el que la bacteria ha adquirido esa resistencia pasa a ser totalmente inútil para tratar una infección por esta bacteria. Esto se suma a lo complicado que es actualmente descubrir nuevas moléculas con potencial antibiótico: en las últimas cinco décadas no se superan los 10 descubrimientos de nuevos antibióticos que hayan podido ser utilizados como terapia en humanos.
Quizás la comparación es todavía un tanto exagerada, pero la imposibilidad de tratar infecciones bacterianas empieza a suponer un grave problema de salud pública. Tanto es así que en poco tiempo podríamos estar en una situación similar a la del siglo XIX, antes del descubrimiento de los primeros antibióticos, cuando una mínima infección bacteriana suponía un problema de máxima gravedad.
¿Por qué se producen las resistencias?
Desde que Fleming en 1928 se percatara de que el hongo que había contaminado su placa había eliminado parte del cultivo bacteriano que en ella crecía, las moléculas con poder antibiótico se comenzaron a generar y utilizar sin parar, hasta nuestros días.
Han pasado prácticamente 100 años desde este descubrimiento casual, y los antibióticos siguen siendo uno de los tratamientos farmacológicos más importantes, y una de las principales causas de que nuestra salud y esperanza de vida hayan mejorado tanto durante este tiempo.
Pero las bacterias también han mejorado y se han adaptado durante este siglo. Es por ello que algunas de ellas han conseguido evitar que algunos antibióticos les afecten gracias a la generación de resistencias. Pero, ¿cómo han sido capaces de generarlas?
Lo primero que hay que saber es que la aparición de cepas bacterianas resistentes es un proceso natural, aunque obviamente, y como todos sabemos, incrementado por el uso indiscriminado de antibióticos. Básicamente es una adaptación de las propias bacterias para poder sobrevivir, que conlleva cambios en su ADN para conseguir combatir la acción de un antibiótico.
Estos cambios no son más que nuevos genes que se han ido generando a lo largo del tiempo, ya que las bacterias han ido almacenando información de cómo actúan los antibióticos (cuanto más se han usado, más información podrá haber obtenido la bacteria) y han sido capaces de generar su propia estrategia de defensa.
Cuando una cepa bacteriana ha conseguido generar varias estrategias de defensa que impiden la acción de varios antibióticos, se convierte en superresistente y acaba por ser prácticamente imposible tratar una infección causada por esta bacteria.
Además, las bacterias comparten entre ellas sus mecanismos de resistencia con relativa facilidad. El gen que confiere la resistencia se extiende rápidamente a otras bacterias mediante diferentes mecanismos (plásmidos, transposones, virus bacteriófagos…), lo que acentúa más si cabe el problema.
Algunas de las estrategias de defensa frente a antibióticos más conocidas son:
- Impedir el acceso del antibiótico al interior de la bacteria. Sobre todo las bacterias Gram-negativas lo hacen.
- Expulsar al antibiótico que accede al interior de la bacteria, gracias a bombas y canales de la membrana. Se ha identificado en Pseudomonas aeruginosa y algunas especies de Candida, entre otras.
- Destruir o modificar el antibiótico para que no pueda ejercer su función. Klebsiella pneumoniae es capaz de producir enzimas específicas para destruir algunas moléculas.
- Modificar la diana del antibiótico, es decir, la bacteria cambia su propio componente, sobre el que debería actuar el antibiótico, y así el antibiótico no sabe dónde debe hacer su función. Escherichia coli lo hace para defenderse frente a la colistina.
- Evitar usar el componente diana. La bacteria es capaz de crear otra manera de hacer sus funciones e ignorar un componente propio, por lo que el antibiótico, aunque modifique este componente, no afectará a al funcionamiento de la bacteria para nada. Staphylococcus aureus utiliza este mecanismo.
Actuar antes de que sea demasiado tarde (aunque quizás ya lo es)
¿Cómo podemos revertir esta situación? Malas noticias: revertirla es sencillamente imposible. Las resistencias ya generadas no se pueden eliminar de un plumazo. Lo que si podemos es evitar que siga avanzando. Podemos equipararlo al cambio climático: sabemos que la situación no se puede revertir, pero se puede tratar de ralentizar para evitar consecuencias más graves.
Igual que en el caso del cambio climático conocemos qué podemos hacer para evitar que siga avanzando, es importante saber cómo actuar en este caso.
Desde el punto de vista de un médico, una buena medida sería tratar de identificar siempre que se pueda (sabemos que la saturación del sistema de salud lo impide en muchos casos) el causante de una infección. Ya no solo identificar que es de origen bacteriano y no vírico, si no saber qué bacteria en concreto es la que la causa.
De esta forma se establecería un tratamiento antibiótico adecuado que sabemos que funciona para esa cepa bacteriana, y no se prescribirían tantos antibióticos de amplio espectro. Cuanto más amplio es el espectro sobre el que es efectivo un antibiótico significa que más infecciones por agentes diferentes puede tratar. Sería un poco como matar moscas a cañonazos: como no sé que infección en concreto tiene vamos a darle un antibiótico que cubra la mayoría de posibilidades.
Aunque no lo creáis, es una práctica más que habitual, hasta rutinaria diría. Incido en que la culpa de esto no es de los profesionales sanitarios, si no de un sistema sobresaturado. Podríamos decir que, indirectamente, la saturación del sistema sanitario ayuda a la generación de resistencias a antibióticos.
Desde el punto de vista de un paciente, creo que nos las sabemos: no utilizar el excedente de un tratamiento antibiótico por nuestra cuenta sin prescripción médica (también ocurre más de lo que creemos), acabar el tratamiento antibiótico a pesar de que ya creamos estar mejor, tirar las pastillas sobrantes al punto SIGRE en la farmacia…
Tristemente las resistencias nos afectan a todos por igual, como el cambio climático, así que la contribución de cada persona individualmente es clave para detener la poco esperanzadora tendencia actual.
Descubrir nuevos antibióticos: un rayo de luz después de décadas sin nuevas moléculas
El descubrimiento de nuevos antibióticos es un campo poco rentable para las grandes empresas farmacéuticas, que deben emplear mucho presupuesto para posteriormente no obtener grandes beneficios por su comercialización. Por eso, entre otras cosas, se ha incidido poco en buscar nuevos antibióticos en los últimos años.
Pero a pesar de todo el pesimismo mostrado hasta ahora en el artículo, hay motivos para la esperanza.
La utilización de la inteligencia artificial ha ayudado a que se descubran nuevas moléculas con potencial antibiótico que pueden ser muy útiles de cara al futuro. Analizando grandes bibliotecas de péptidos, incluso obtenidos de nuestro genoma o del de nuestros antepasados (dejo por aquí un artículo que repasa esta cuestión), se ha conseguido identificar alguna molécula que se ha demostrado eficaz como antibiótico.
Es el caso de la zosurabalpina, cuyo descubrimiento y utilidad se han reflejado recientemente a comienzos de año en un artículo en Nature, gracias al trabajo de investigadores pertenecientes a la farmacéutica Roche. Se ha descubierto que es útil, ya que inhibe el transporte del lipopolisacárido (LPS), un componente clave en la membrana externa de bacterias Gram-negativas.
La investigación refleja su eficacia frente a Acinetobacter baumanii, una bacteria que causa neumonía e infecciones urinarias y que es prácticamente imposible de tratar por ser resistente a la mayoría de antibióticos. Al impedir que el LPS sea «colocado en su sitio» en la membrana externa de la bacteria, además de afectarse algunas funciones de comunicación con componentes externos y de defensa, se provoca que el LPS se almacene en el interior y sea tóxico para el organismo. Así, la bacteria no es capaz de sobrevivir y continuar con la infección de células humanas.
A pesar de ello, se refleja también en el artículo la posibilidad de que se puedan generar mecanismos de resistencia contra este antibiótico. Y es que la generación de nuevos antibióticos, siendo una magnífica noticia, no aporta grandes beneficios si no se combina con un buen uso de los antibióticos. El uso masivo de un antibiótico de nueva síntesis acelerará el proceso de generación de resistencias y acabaremos en la misma situación.
Las resistencias seguirán apareciendo si mantenemos nuestra mala actuación en el uso de antibióticos. Y digo nuestra porque como he dicho anteriormente nos concierne a toda la población por igual.
Conclusión
La generación de resistencias a antibióticos por parte de las bacterias afecta ya de un modo directo a la población. Son ya varias las infecciones bacterianas muy difíciles o imposibles de tratar, lo que conlleva millones de fallecimientos cada año. Causa directa de estas resistencias es el uso indiscriminado de antibióticos, por eso frenar la aparición de resistencias y conservar la utilidad de los antibióticos depende de todos por igual. Sin un esfuerzo en este aspecto, los descubrimientos de nuevos antibióticos no servirán más que para posponer la aparición de resistencias, pero estas acabarán llegando de igual manera.
Referencias
1. CDC. How do germs become resistant? Centers for Disease Control and Prevention. 2022. https://www.cdc.gov/drugresistance/about/how-resistance-happens.html
2. Gugger MK, Hergenrother PJ. A new type of antibiotic targets a drug-resistant bacterium. Nature. 2024 https://www.nature.com/articles/d41586-023-03988-2
3. Lucas A. ▷¿Cómo Actúan Las Bacterias Resistentes? Microbacterium. 2020 https://microbacterium.es/como-actuan-las-bacterias-resistentes
4. Mundial B. Para 2050, las infecciones resistentes a los medicamentos podrían causar daños económicos similares a los de la crisis financiera de 2018. Banco Mundial. 2016 https://www.bancomundial.org/es/news/press-release/2016/09/18/by-2050-drug-resistant-infections-could-cause-global-economic-damage-on-par-with-2008-financial-crisis
5. Murray CJL, Ikuta KS, Sharara F, Swetschinski L, Robles Aguilar G, Gray A, et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629–55. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(21)02724-0
6. Olivares LM. ¿Hay “eskapatoria” A Las Bacterias ESKAPE?. Microbacterium. 2022 [citado el 9 de febrero de 2024]. Disponible en: https://microbacterium.es/bacterias-eskape
7. Pahil KS, Gilman MSA, Baidin V, Clairfeuille T, Mattei P, Bieniossek C, et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature [Internet]. 2024;625(7995):572–7. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06799-7
8. Rodríguez H. En 2050 la resistencia a los antibióticos será responsable de 10 millones de muertes anuales. National geographic. 2022. https://www.nationalgeographic.com.es/ciencia/2050-resistencia-a-antibioticos-sera-responsable-10-millones-muertes-anuales_18090
9. Thompson T. The staggering death toll of drug-resistant bacteria. Nature. 2022. https://www.nature.com/articles/d41586-022-00228-x
10. Zampaloni C, Mattei P, Bleicher K, Winther L, Thäte C, Bucher C, et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06873-0
11. Resistencia a los antimicrobianos. Who.int. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.
