Dejar de fumar: la difícil tarea de superar la adicción a la nicotina

Química Orgánica

El consumo de tabaco mata, directa o indirectamente, a alrededor de 8 millones de personas al año, siendo la primera causa de muerte evitable a nivel mundial. La clave para que el consumo se mantenga es el poder adictivo de la nicotina. La adicción se basa en la sensación de placer al consumirla y en las malas sensaciones al dejarla de consumir. Pero a pesar de esto, hoy en día tenemos herramientas farmacológicas para ayudar a superar esta adicción.

¿Por qué tiene la nicotina este poder adictivo y hace que sea tan difícil dejar de fumar? ¿Qué opciones farmacológicas tenemos para ayudarnos a dejar de fumar? Te responderemos a estas dudas y seguro que alguna más en este artículo.

El consumo de tabaco disminuye, pero no lo suficiente

En los últimos 20 años el porcentaje de fumadores a nivel mundial se ha reducido en 10 puntos, del 32,7% del año 2000 hemos pasado a un 22,3% 20 años después. De hecho, la OMS prevé para 2025 que la reducción continúe [Figura 1]. Se puede decir por tanto que las medidas que se han ido implementando durante estos años han funcionado parcialmente, pero las cifras de fumadores y la morbilidad y mortalidad causadas por el tabaco siguen siendo muy elevadas.

Figura 1. El consumo de tabaco se ha reducido a nivel mundial en los últimos 20 años y las previsiones para 2025 reflejan que el descenso continúa. Fuente: OMS, www.epdata.es

En España la medida más comentada fue sin duda la aplicación en enero de 2011 de la conocida como ley antitabaco, que prohibía fumar en espacios públicos cerrados, como los bares y restaurantes. Esto, junto a la anterior prohibición de la publicidad y promoción del tabaco, tuvo consecuencias muy positivas en las cifras de fumadores. Pero es cierto que en los últimos años las nuevas formas de fumar como el vapeo han provocado un pequeño repunte, sobre todo entre los más jóvenes. De ahí que se pretendan ampliar las prohibiciones en el próximo año 2024.

¿Por qué es adictiva la nicotina?

La nicotina es la principal sustancia adictiva presente en el tabaco, pero ¿conocemos realmente cómo causa esta adicción cuando se consume? La nicotina provoca sus efectos al unirse en nuestro organismo a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR por su nombre en inglés). Son receptores activos frente a la acetilcolina, un neurotransmisor presente de manera endógena en nuestro cuerpo, y frente a la nicotina exógena que entra en el organismo al fumar tabaco.

Estos receptores están presentes mayoritariamente en el sistema nervioso, aunque también se pueden encontrar en los músculos. Se caracterizan por poseer cinco subunidades que forman un poro en el centro, por donde, cuando el receptor se activa, pasan cationes como el potasio (K+), el sodio (Na+) o el calcio (Ca2+). Existen muchos tipos de receptores, ya que hay hasta doce subunidades distintas que los pueden formar, por lo que la combinación de las distintas subunidades dan lugar a una gran variedad de receptores. A modo de resumen digamos que los más importantes y comunes, sobre todo a nivel cerebral, son los receptores α7 (formados por cinco subunidades α7) y los α4β2 (combinación de estas subunidades).

Figura . Un receptor nicotínico formado por 3 subunidades beta y 1 alpha. Por el poro central fluyen los iones cuando la nicotina o la acetilcolina se encuentran en el sitio de unión (rojo).
Figura 2. Un receptor nicotínico formado por 3 subunidades beta y 1 alpha. Por el poro central fluyen los iones cuando la nicotina o la acetilcolina se encuentran en el sitio de unión (rojo). Fuente: Wittenberg, R et al. (2020)

Centrándonos en la acción de la nicotina, esta molécula tiene preferencia por unirse a receptores con una subunidad β2. En el inicio de la adicción, la nicotina es capaz de unirse a receptores α4β2, ubicados en neuronas dopaminérgicas de la VTA (área ventral tegmental), y provocar un flujo de cationes al interior de estas neuronas. Esto causa una gran liberación de dopamina, que supongo que ya todos conocemos como “la hormona de la felicidad”. A través de estas neuronas el flujo de dopamina se extiende por la vía mesolímbica hasta el núcleo accumbens, el cual esta implicado en el circuito de premio-recompensa.

Al liberarse dopamina se obtiene por tanto una sensación placentera del consumo de nicotina, por lo que se obtiene una recompensa de su consumo y hace que la persona quiera seguir consumiéndola. Tienes por aquí un artículo de Ana María Morón en Lokicia en el que se trata la dopamina y otras catecolaminas.

Al mismo tiempo, al unirse a los receptores α4β2, la nicotina causa una mayor producción de GABA, que digamos que actúa como inhibidor de la dopamina. Entonces, ¿por qué predomina la sensación placentera? Los receptores α4β2, a los que la nicotina se une con mucha fuerza, acaban siendo desensibilizados. Dicho de otra forma, la nicotina al unirse muy fuerte y durante mucho tiempo a estos receptores los acaba «cansando», y se terminan por desactivar completamente. Esto hace que la producción de GABA y dopamina derivada de estos receptores no dure demasiado.

Pero claro, para eso la nicotina tiene soluciones, y es que se puede unir también a los receptores α7 con menor afinidad (y por tanto sin cansarlos). Esto deriva en mayor liberación de glutamato, la tercera molécula en cuestión, que provoca un aumento en la liberación de dopamina. Como la producción de GABA para inhibir a la dopamina se ha disminuido con la desensibilización de los otros receptores, esta ya puede ejercer su efecto placentero y causar que la persona quiera consumir otro cigarrillo para volver a experimentar este placer.

Figura 3. El receptor nicotínico inactivo en ausencia de nicotina o acetilcolina (arriba izquierda), activo en presencia de alguna de ellas (arriba derecha) y desensibilizado («cansado»), estado en el que a pesar de unirse el ligando se mantiene cerrado el canal. Fuente: Wittenberg, R et al. (2020)

Todo esto es lo ocurre con el consumo de nicotina a corto plazo. Pero cuando el consumo de tabaco se extiende durante más tiempo y no es algo ocasional, la nicotina se saca de la manga un arma más con la que conseguir adicción. Como ya hemos visto antes, cuando se une a los receptores α4β2 lo hace con gran afinidad y durante mucho tiempo, lo que causaba que el receptor se cansara. Pero claro, nuestro organismo, que ve que los receptores α4β2 se desactivan por el exceso de nicotina, genera más receptores para suplir la acción de los que se han desactivado.

¿Qué ocurre por tanto a largo plazo? Pues que habrá todavía más receptores, porque los de nueva creación se sumarán a los que ya había, que después de un tiempo de descanso y desactivación volverán a ser activos. Así que tendremos más receptores a los que la nicotina se puede unir, por lo que más nicotina será necesaria para ocuparlos todos, lo que lleva a un mayor consumo de tabaco.

Y llegamos a la tercera parte, otro efecto más con el que la nicotina que contribuye a la adicción: el síndrome de abstinencia. Además del placer que la nicotina causa cuando se consume también es capaz de causar sensaciones incómodas y para nada placenteras cuando dejas de hacerlo. Irritabilidad, frustración, ansiedad o insomnio son solo algunos de estos síntomas, que suelen presentarse tras la primera semana después de dejar de fumar y pueden durar hasta cuatro semanas más. Este síndrome de abstinencia contribuye a conservar la adicción y a las recaídas.

Superar la adicción: opciones de tratamientos farmacológicos

Una vez hemos comprendido por qué la nictoina hace que los fumadores sean adictos, podemos pasar a comentar las ayudas que existen para afrontar un gran reto: dejar de fumar. Siempre se comenta que lo primero en estos casos es la actitud, el querer dejarlo, pero también es verdad que existen opciones farmacológicas que hacen que el camino sea mucho menos exigente.

En primer lugar comentaremos la terapia sustitutiva con nicotina. Existen tratamientos en formato parches, chicles o comprimidos, que se pueden combinar según necesidad y con diferentes concentraciones. Un cigarrillo contiene de media 8 mg de nicotina, pues bien, existen chicles y comprimidos de 1 y 2 mg, que suelen utilizarse para poder reducir la cantidad de cigarrillos de manera gradual, y parches de 14 y 21 mg que se liberan durante un 24 horas y que suelen ser utilizados cuando ya se ha dejado el cigarrillo, para evitar el síndrome de abstinencia.

En esencia, la acción de estos tratamientos se basa en reducir poco a poco el consumo de nicotina para ayudar a que dejar de fumar y no recaer sea más fácil.

Otro de los tratamientos más utilizados, y aprobado hace relativamente poco tiempo en España, es la citisina (aprobada en concentración de 1,5 mg con el nombre comercial de Todacitan). Es una molécula obtenida de las plantas de los géneros Laburnum y Cytisus de la familia Fabaceae, más efectiva que la terapia sustitutiva con nicotina. Se basa en un agonismo parcial por los receptores α4β2, es decir, es capaz de unirse a los receptores a los que se une la nicotina y ocuparlos para que esta no se pueda unir, pero sin causar los efectos placenteros tan excesivos ni desensibilizar («cansar») a los receptores.

De esta forma, el poder adictivo es mucho menor y ayuda tanto a disminuir esa sensación de recompensa placentera que se obtiene al fumar como a evitar las sensaciones del síndrome de abstinencia.

Figura 4. Liberación de dopamina cuando se consume nicotina (A), cuando no se consume (B) y cuando se está en tratamiento con un análogo de la nicotina como la vareniclina (C). Fuente: Aubin, H et al. (2007)

Hasta hace unos años existía un compuesto similar en el mercado, la vareniclina (Champix como nombre comercial en España). Se trata de un derivado de la citisina, con mayor capacidad agonista incluso y que se ha comprobado más eficiente. Entonces, ¿por qué no se utiliza este compuesto?

El motivo de que ya no esté aprobado este tratamiento en Europa fue la detección de nitrosaminas como subproducto de la síntesis de vareniclina. Las nitrosaminas son compuestos genotóxicos, que pueden provocar daño en el ADN, y pueden derivar en tumores. Se pueden encontrar, en niveles bajos en la mayoría de los casos, en un buen número de alimentos y productos de consumo (carnes, cacao, cerveza, alcohol, tabaco…). Pero en el caso del Champix los niveles eran demasiado elevados y la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) acabó por retirarlo del mercado en julio de 2021.

Por último, nombrar también el bupropión, un antidepresivo que actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina. En otras palabras, es capaz de evitar que la dopamina liberada sea reciclada y vuelva a las células para que se pueda volver a liberar. Digamos que hace que la dopamina sea un producto «de usar y tirar» en lugar de poder ser reutilizada varias veces, lo que disminuye el efecto placentero que pueda obtenerse de fumar un cigarrillo.

Figura 5. El bupropión es capaz de evitar el reciclado de la dopamina (DA) liberada tras el consumo de nicotina. Fuente: Wilkes, S (2008)

Conclusión

Como hemos visto, la acción de la nicotina en nuestro organismo es un proceso complejo que explica su gran capacidad adictiva. De ahí que dejar de fumar sea un objetivo tan difícil de cumplir para la mayoría de fumadores. Es por eso que existen tratamientos que pueden ayudar a ello, como la recientemente aprobada citisina, y que está verificado que ayudan a reducir tanto la sensación placentera derivada del consumo de nicotina como el síndrome de abstinencia al dejar de consumirla, los dos pilares fundamentales en los que se basa la adicción al tabaco.

Bibliografía

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Wilkes S. The use of bupropion SR in cigarette smoking cessation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008 ;3(1):45–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488428/

Wittenberg RE, Wolfman SL, De Biasi M, Dani JA. Nicotinic acetylcholine receptors and nicotine addiction: A brief introduction. Neuropharmacology . 2020;177(108256):108256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738308/

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