La histamina pertenece al grupo de las aminas biogénicas (entre ellas también se destaca la dopamina, noradrenalina, y serotonina) más difundida en el organismo y desempeña, como mensajero químico, un papel importante en ciertos procesos de comunicación intracelular. En 1910 Dale y Laidlaw postularon su importancia en las reacciones alérgicas considerándola como una hormona local, ya que, como éstas, alcanza los tejidos diana tras su liberación. Se ha recononcido también su papel como neurotransmisor en el sistema nervioso central. En el ser humano, se encuentra en una gran variedad de tejidos, almacenada en células especializadas denominadas mastocitos y se libera por diferentes estímulos y mecanismos.
Receptores de la histamina
Los receptores de la histamina se encuentran en las membranas celulares y se han descrito 4 tipos: H1, H2, H3 y H4. Sobre los receptores H1, localizados principalmente en la piel, en las membranas de los aparatos respiratorios y digestivo, además del Sistema Nervioso Central. La histamina actúa defendiendo al organismo frentes a agentes extraños, quemaduras, ya que su liberación se produce cuando aparecen los anticuerpos. La histamina con los receptores H1 juegan también un rol importante en la regulación del ciclo vigilia-sueño.
La estimulación de los receptores H1 origina la contracción del intestino, bronquios y útero, dilatación de los vasos sanguíneos (hipotensión, presión arterial baja) y formación de edemas. Este cuadro patológico se denomina alergia y, por tanto, el desarrollo de antagonistas de la histamina selectivos de este receptor H1 (antihistamínicos) ha dado lugar a los fármacos antialérgicos.
Los receptores H2, fueron identificados al estudiar el efecto de la histamina en la secreción ácida del estomágo. Se encuentran distribuidos a nivel periférico y en el SNC y su estimulación produce un aumento en la secreción del ácido clorhídrico (HCl en disolución acuosa), por lo que el diseño de antagonista selectivos de este receptor ha dado lugar a fármacos antiulcerosos.
Los receptores H3, fueron identificados farmacológicamente en 1983 por Arrang y colaboradores como autorreceptores que inhibían la liberación de la histamina en el cerebro de la rata. Se localizan en las neuronas del SNC, aunque también pueden encontrarse en las terminaciones nerviosas periféricas del tracto gastrointestinal y y del corazón. Regula la síntesis y liberación de la histamina y otros neurotransmisores.
Receptores H4 se encuentra principalmente en células de origen hematopoyético, como las células dendríticas, los basófilos, células T, monocitos, mastocitos, eosinófilos, es decir, juegan un rol importante en el sistema inmune. Por otro lado, existen niveles considerables de este tipo de receptores en las células del tejido pulmonar, lo que hace que sea interesante para estudiarlo para enfermedades inflamatorias respiratorias. También, pero en menor medida, se puede presenciar en el cerebelo y en el hipocampo.
Biosíntesis de la histamina
La histamina se biosintetiza a partir del aminoácido histidina por un proceso de descarboxilación (es la pérdida de una molécula de CO2) catalizado por la enzima L-histidina descarboxilasa.
Una vez sintetizada la histamina se libera, aunque tenga una semivida muy corta, parte de ella se reabsorbe pero principalmente se metaboliza en dos rutas diferentes generando metabolitos inactivos.
Investigación y evolución
Las estructuras con actividad antihistamínica sobre los receptores H1 presentan diversos efectos secundarios (antihístaminicos de primera generación) sobre el sistema nervioso central como la somnolencia o la sedación debido a su capacidad de para atravesar la barreara hematoencefálica (membrana permeable que permite el paso de moléculas de la sangre al cerebro).
Por este motivo, la investigación de las últimas décadas en este tipo de fármacos ha estado basado en la búsqueda de antialérgicos carentes de efectos sedantes (conocidos como antihístaminicos de segunda generación). La clave se encuentra en limitar el acceso a través de esta barrera hematoencefálica.
Antihístaminicos de primera generación
La primera molécula que mostró actividad antihistamínica (es decir, antialérgica), con uso terapéutico, fue la fenbenzamina, descubierta en 1942. A partir de esta estructura se generaron una amplía serie de análogos. Así al realizar algunas modificaciones en la fenbenzamina, surgieron la familia de antihístaminicos derivados de la etilendiamina (ya que la fenbenzamina, también es un derivado de la etilendiamina).
Se puede ver como haciendo pequeños cambios en la estructura molecular se generan nuevas moléculas con efectos similares pero no idénticos. Una segunda familia de antihistamínicos son también los conocidos como éteres de aminoalquilo (donde cambiamos un oxígeno por un nitrógeno). También, se puede sustituir estos heteroátomos (nitrógeno y oxígeno) por un átomo de carbono generando nuevamente una familia de compuestos denominados las propilaminas.
Otra familia importante de compuestos antihistamínicos considerados de primera generacion son los derivados tricíclicos. Entre ellos solamente mencionar la loratadina ya que es capaz de reducir totalmente los efectos sedantes de los antihistamínicos clásicos, esto es debido, a que presenta mayor afinidad por los receptores periféricos que por los receptores centrales.
La capacidad que tienen estas drogas para atravesar la barrera hematoencefálica es lo que les otorga este poder sedante. Estos compuestos presentan anillos aromáticos y alquilos otorgándole mayor carácter lipofílico (mayor afinidad por los lípidos).
Tendremos que seguir jugando con las moléculas añadiendo o quitando átomos para poder conseguir drogas que eviten cruzar las barrera hematoencefálica.
Antihistamínicos de segunda generación
Al igual que todas las partes del cuerpo el sistema nervioso central también necesita para su funcionamiento un aporte continuo de sustratos energéticos, especialmente glucosa y oxígeno, suministrados a través de una red compleja de capilares sanguíneos. Sin embargo, el medio interno del SNC se encuentra aislado del torrente sanguíneo también por una estructura única que recibe el nombre de barrera hematoencefálica.
La investigación de los medicamentos antihistamínicos es conseguir impedir el paso de esta barrera. Para ello se desarrolla una nueva serie de fármacos antialérgicos con un acceso limitado al sistema nervioso central y con ende una reducción significativa de los efectos sedantes.
En ambos compuestos se ve protonado el átomo de nitrógeno a pH fisiológico evitando así, por tratarse de moléculas polares, atravesar la barrera hematoencefálica. Esto se logra aumentando los sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno aumentando así su basicidad y como consecuencia su polaridad.
Otra forma de limitar el acceso de al SNC consiste en que la molécula se encuentre en forma de zwitterion. Este es el caso de la acrivastina que, debido a la presencia de un catión (átomo de nitrógeno con carga positiva) y un anión (en el átomo de oxígeno del grupo carboxílico) se encuentra en forma de zwitterion.
La cetirizina y la carebastina, ambos metabolitos activos de la hidroxicina y ebastina, respectivamente, también son ejemplos representativos de esta propiedad.
Conclusión
El descubrimiento de la histamina como modulador en las reacciones alérgicas fue el inicio de una nueva era de medicamentos. Como hemos visto los distintos receptores de la histamina abren una nueva puerta para distintos tipos de fármacos.
Este avance no hubiera sido posible con la química orgánica, en el desarrollo de medicamentos, los químicos orgánicos juegan un rol importantísimo. Se ha podido analizar, con los antihistamínicos, los distintos tipos de retos que tenían y como con las modificaciones estructurales adecuadas se ha logrado reducir en niveles altísimos estos efectos secundarios de sedación que han presentado estas medicamentos, mejorando así, la calidad de vida de las personas.
Bibliografía
- Katzung G. B., Masters S. B., Trevor A.J., Farmacología Básica y Clínica 11a ed. Editorial Mc Graw Hill Lange.
- Introducción a la química farmacéutica Carmen Avendaño McGraw-HILL 2 Edición
