Muchos derivados de los bencenos se aislaron en principio de bálsamos y aceites fragantes de árboles y plantas y, por lo tanto, se los describió como aromáticos en referencia a sus aromas agradables. Con el tiempo, y el descubrimiento de nuevos compuestos los químicos descubrieron que muchos derivados del benceno eran inodoros. A pesar de esto, el término compuesto aromático perdura a día de hoy, y esta estructura del anillo bencénico es muy común en numerosos fármacos.
En este post analizaremos la relación entre reacciones de halogenación producida en fármacos y la consecuencia de éstos en hongos e indirectamente en la vitamina D2, así que vamossss!! 🏃🏻♂️🏃🏼♀️
Reacciones de Halogenación sobre el benceno
Las reacciones de halogenación sobre bencenos son reacciones de sustitución donde un átomo de hidrógeno se cambia por un átomo halógeno, especialmente el cloro o bromo. Para que se produzca la reacción es necesario que esté presente el hierro o el aluminio, ya que estos metales reaccionan primeramente con los halógenos produciendo ácidos de lewis (especie rica en electrones); el verdadero catalizador de la reacción.
El hierro es más común usarlo para la bromación siendo el ácido de Lewis el FeBr3; éste reacciona con el Br2 (Figura 1) formando un un complejo electrófilo (Br+ deficiente de electrones) que logra la halogenación del anillo aromático a través de un proceso de dos pasos.
Para la cloración, el anillo aromático reacciona con el AlCl3 formando su correspondiente complejo electrófilo, Cl+, siendo esté el causante de la reacción de sustitución con un mecanismo análogo al de la bromación en los mismos pasos.
El mecanismo de la reacción de halogenación (Figura 2) trata de un primer ataque nucleófilo con la formación del complejo sigma y la posterior transferencia de protón logrado gracias a una base, en este caso el anión bromuro y la regeneración del ácido de Lewis, que como ya hemos dicho, es el verdadero catalizador de nuestra reacción.
Las reacciones de halogenación con átomos de flúor o yodo son menos comunes ya que son procesos termodinámicamente desfavorables. Un método para introducir el yodo sobre el benceno, es convirtiendo primero el yodo en su ion yodonio I+ que es más reactivo, mediante la adición de un oxidante ácido, como el ácido nítrico (HNO3) que actúa como oxidante ya que se consume durante la reacción. El ion yodonio se forma por oxidación del yodo (Figura 3).
Se pueden usar otro tipo de reacciones que son realmente interesantes debido a la formación de una sal arildiazonio (dos átomos de nitrógeno con carga positiva unidos a un benceno) y muy útiles. El grupo diazonio puede ser fácilmente reemplazado, con otros muchos grupos que, de otra manera, serían difíciles de incluir en un anillo aromático.
Partiendo de una anilina (o fenilamina) con nitrito de sodio (NaNO2) en medio ácido (HCl) se forma la sal diazonio, que se puede tratar con sales de cobre permitiendo la inserción de grupos halógenos sobre el anillo aromático. Esta reacción recibe el nombre de Sandmeyer (Figura 4).
Para lograr la fluoración de un anillo aromático se trata la sal arildiazonio con ácido fluorobórico (HBF4), convirtiéndose así en un fluorobenceno. Esta síntesis es conocida como reacción de Schiemann (Figura 5), útil para insertar átomos de flúor sobre benceno.
Hasta ahora hemos estado viendo reacciones de halogenación sobre un anillo bencénico que carece de otros sustituyentes, ¿Qué ocurre entonces si el anillo tiene algún sustituyente?
Infecciones Fúngicas
Las infecciones fúngicas originadas tanto por levaduras como hongos filamentosos, han visto incrementada su apariencia de forma significativa los últimos años. Sin embargo, el número de compuestos con actividad antifúnica es muy reducido, siendo la búsqueda de nuevas dianas un interés para la investigación.
Existen distintos tipos de infecciones por hongos: infecciones superficiales, subcutáneas y sistémicas, y mayoritariamente está causadas por distintos tipos de hongos (hongos filamentosos o dermatófitos) y una variedad de levaduras.
Las micosis superficiales son las que afectan más a las capas superficiales de la piel: piel, pelo, uñas, mucosas orales o genitales; en general, cualquier superficie que está sometida a una elevada húmedad o tiene el riesgo de ser infectada por una variedad de microorganismos; ejemplos de este tipo de infecciones puede ser la candidiasis o pitiriasis versicolor, infecciones muy comunes.
Para este tipo de infecciones el grupo de fármacos más amplio y usado a día de hoy son los derivados imidazólicos. Dentro de este grupo existen dos subcategorías determinado por el número de átomos de nitrógeno del anillo azólico de cinco miembros de la molécula. Los imidazoles (Figura 6) con dos átomos de nitrógeno y los triazoles (Figura 6) con tres átomos.2
Fármacos antimicóticos o antifúngicos
La halogenación aromática es una técnica común utilizada en el diseño de fármacos, en esta sección se analizará la etapa de reacción de sustitución aromática (reacción de halogenación) durante la síntesis de agentes antimicóticos (Figura 7).
Estos compuestos orgánicos son ejemplos de antimicóticos o antifúngico, el imidazol es el anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de nitrógeno. De esta manera estos fármacos contienen varios anillos aromáticos adicionales, al menos uno de los cuales está sustituido por un halógeno (En este caso el cloro).
La presencia de los átomos de cloro están ubicados en las posiciones orto (posiciones 1, 2 del benceno. Son los átomos de cloro pintados en rojo) y para (1,4 posiciones del benceno. Son los átomos de cloro pintados en verde). Esto es debido a que el otro sustituyente de la molécula (el átomo de carbono pintado en azul) dona densidad electrónica al benceno y esto provoca una mayor estabilidad al complejo sigma (Figura 2) siendo las posiciones orto y para las de mayor estabilidad, menor energía.
Como ya se ha comentado existe otro tipo de fármacos que están formados por un anillo triazólico (Figura 8), un ejemplo es el itraconazol, que sufren el mismo tipo de reacción de halogenación sobre uno de los anillos bencénicos.
Existen otros fármacos con halógenos de flúor (Figura 9, Voriconazol) muy usados contra distintas infecciones fúngicas.
La presencia de los halógenos ha demostrado una mayor eficacia antifúngica.
¿Qué tiene que ver esta película con los hongos y la vitamina D2?
La pared celular de los hongos le confiere su propiedad de plasticidad, es el control de la permeabilidad y la armadura que lo defiende de los cambios osmóticos. La integridad de esta pared depende de los esteroles que la conforman, como el ergosterol, componente lipídico principal, que favorece la acción de la quitina sintetasa, encargada del crecimiento y división celular fúngica.
Los derivados inhiben la 14α-esterol-demetilasa dependiente del citocromo P-450; cuya función es unir los precursores del ergosterol, conduciendo a la acumulación de estas moléculas precursoras; logrando, la formación de una membrana plasmática fúngica con una alteración estructural y funcional.
La actividad antimicótica o antifúngica (es decir, evitar el crecimiento o muerte de algunos tipos de hongos) de los fármacos azólicos es disminuir la producción del ergosterol (Figura 10) por inhibición de las enzimas del citocromo P-450 de los hongos. Estas drogas presentan una toxicidad más selectiva por estas enzimas micóticas que las propias del paciente a tratar.3
El ergosterol es un precursor biólogico (o provitamina) de la vitamina D2, también conocida como ergocalciferol (Figura 11). Por lo que, disminuyendo la concentración del ergosterol indirectamente está disminuyendo la concentración de la vitamina D2.
Conclusiones
El avance de numerosas técnicas sintéticas permite elaborar compuestos orgánicos de todo tipo. En este post se han mencionado distintas síntesis estudiadas en la carrera de Química; siendo una de las etapas para llegar a la actividad óptima de de estos fármacos.
Como ya se ha mencionado los fármacos antimicóticos están en continúa evolución siendo las equinocandinas una clase reciente de fármacos antifúngicos en perfeccionarse.
Bibliografía
- 1 – Klein D., (2008) Química Orgánica, Editorial medica Panamericana.
- 2 – S. Martín Aragón, J. Benedí Antimicóticos Dermatólogicos Elsevier 18, 7, 38-49.
- 3 – Katzung G. B., Masters S. B., Trevor A.J., Farmacología Básica y Clínica 11a ed. Editorial Mc Graw Hill Lange.
Post muy interesante. Como médico generalista me ha hecho reflexionar sobre el riesgo de carencia de vitamina D en pacientes en tratamiento con antifungicos especialmente por vía sistémica. Importante pedir la concentración de vitamina D en este perfil de pacientes y suplementar vía oral si es necesario.
Gracias y a la espera del siguiente!
Gracias, siempre es un placer. Es muy curioso como está todo conectado, la complejidad del ser humano me tiene fascinado!!
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