El cáncer es una de las principales causas de muerte actualmente. Ante ello, desde hace unos años, se ha usado el cisplatino para combatirlo con mucho éxito aunque este traiga múltiples e innumerables efectos secundarios ¿Entonces este fármaco es realmente un un héroe o villano?
Introducción
El cáncer se define como el crecimiento anormal de células en algún lugar del cuerpo. Este aumento exponencial de células provoca que se empiezen a formar cúmulos de células llegando a formar masas denominadas tumores. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer puede aparecer por factores genéticos o debido a tres diferentes factores externos; carcinógenos físicos (rayos ultravioletas y radiación ionizante), químicos carcinogénicos (tabaco, arsénico, asbestos…) y carcinógenos biológicos (bacterias, virus, parásitos).
Esta enfermedad, dependiendo del tipo y estadio del cáncer, se trata con terapias tradicionales como la quimioterapia, radioterapia o cirugía, o con nuevas formas innovadoras como inmunoterapia, terapia dirigida, terapia génica, terapia fotodinámica…
Uno de los tratamientos de quimioterapia más versátiles y utilizados hasta la fecha es el diaminodicloruroplatino(II), cuyo nombre común es cisplatino. Este primer fármaco anticancerígeno basado en metal, cuyo mecanismo se centra en la generación de lesiones en el DNA, posee dos grupos cloro y dos grupo amino enfrentados (estereisomería cis).
Historia
El cis-[Pt(NH3)2Cl2] fue preparado por primera vez por Michele Peyron el cual no dedujo su estructura, sino que lo hizo Alfred Werner en 1893. Tras estos, Barnett Rosenberg descubrió su propiedad de inhibir de la división celular y, concretamente en 1969, demostró la habilidad de este fármaco de inhibir sarcoma 180 y leucemia L1210 en ratón.
Seguidamente, los resultados positivos de este fármaco en distintos tumores llevaron a que se realizasen estudios preclínicos de farmacología y toxicidad para que, finalmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) lo aprobase.
Síntesis
La síntesis más extendida para la preparación del cisplatino es el método Dhara (1970), mostrado en la Figura 4 [1, 2].
Este método está es una reacción con múltiples pasos la cual comienza con la conversión de tetracloruroplatino a tetrayoduroplatino por la adición de 4 equivalentes de yodato de potasio. Tras esto, se añade hidróxido de amonio para precipitar cis-diaminodiyoduroplatino para más tarde eliminar los ligandos yodo con 2 equivalentes de nitrato de plata en agua y así, al añadir cloruro de potasio en exceso, crear este compuesto organometálico deseado, el cis-diaminodicloroplatino(II).
Mecanismo del cisplatino
Múltiples mecanismos de acción de esta molécula están descritos en bibliografía, pero ninguno de ellos puede explicar el mecanismo completo actual. Básicamente, el mecanismo de este fármaco se centra en la generación de lesiones en el DNA mediante la interacción con las bases (ver en la figura 5 la estructura del ADN) que este contiene con el fin de provocar la apoptosis celular, es decir, muerte celular.
El mecanismo de esta molécula es el reemplazo de un ligando cloro con un agua para así reaccionar más fácilmente con grupos nucleófilos de proteínas (grupos sulfidrilos) y ácidos nucleicos (nitrógenos donadores de átomos). Esto dará lugar a distintas reacciones y procesos que llevará a la célula a no ser viable y por lo tanto morir.
Ventajas e inconvenientes
Ventajas [1]:
- Versatilidad. Este fármaco es válido para cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, vejiga y pulmones.
- Efectividad. Altamente activo y funcional ante todo tipo de células. » La quimioterapia utilizada convenientemente podría curar un 40% de los pacientes con cáncer» -Jorge Contreras, presidente de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR).
- Opción de combinación con otros fármacos. Se puede utilizar con otros fármacos para completar su función y asi obtner resultados más positivos.
Inconvenientes [3]:
- Resistencia celular. En la actualidad, se se sabe que las células son capaces de desarrollar resistencia al cisplatino, disminuyendo así su efectividad. Este es uno de los mayores problema con esta terapia el cual se suele combatir cambiando el fármaco a otros de similares características [1,4]
- Potencial carcinogénico (metástasis). Raramente se ha observado en humanos el desarrollo de leucemia aguda de manera coincidente con el uso de cisplatino.
- Efectos secundarios debido a la poca especificidad:
- Neurotoxicidad. Pueden desarrollarse neuropatías tales como parestesia, arreflexia y una pérdida propioceptiva y una sensación de vibraciones.
- Gastrotoxicidad. Vómitos y nauseas sobre todo las primeras horas y días después de la exposición a este fármaco.
- Ototoxicidad. Ocasionalmente puede aparecer disminución auditiva en los tonos normales de conversación.
- Nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. Daño a los riñones e hígado por acumulación del fármaco.
Conclusión
El cáncer se encuentra dentro de las primeras causas de muerte a nivel mundial y una de las terapias más utilizadas para tratarlo es el cisplatino. Este compuesto quimioterápico es muy eficaz y es posible emplearlo en diferentes tipos de cáncer; cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico y no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga entre otros. A pesar de todas sus aplicaciones, el cisplatino presenta dos grandes desventajas: su elevada toxicidad y, por ende efectos secundarios, y la aparición de resistencia al tratamiento.
Entonces, volviendo a la pregunta del principio ¿es este fármaco un héroe o un villano?
La respuesta es que científicamente esta demostrado que este compuesto es altamente efectivo aunque este tenga sus limitaciones. Además, los investigadores para enfrentar estas limitaciones, y progresar en la cura del cáncer, están poniendo su foco tanto en nuevas terapias como en utilizar sistemas de liberación de fármacos, es decir, nanotecnología para mitigar los inconvenientes de estos compuestos [5].
Referencias
[1] Chemistry, B., & Ghosh, S. (2019). Cisplatin: The first metal based anticancer drug. Bioorganic Chemistry, 88 doi:10.1016/j.bioorg.2019.102925
[2] Wilson, J. J., & Lippard, S. J. (2015). Synthetic methods for the preparation of platinum anticancer complexes. Chemical Reviews, 114(8), 4470. doi:10.1021/cr4004314
[3] https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/62107/FT_62107.html#4-datos-cl-nicos
[4] Galluzzi, L., Vitale, I., Michels, J., Brenner, C., Szabadkai, G., Harel-Bellan, A., et al. (2014). Systems biology of cisplatin resistance: Past, present and future. Cell Death & Disease, 5(5), e1257. doi:10.1038/cddis.2013.428
[5] Pourmadadi, M., Eshaghi, M. M., Rahmani, E., Ajalli, N., Bakhshi, S., Mirkhaef, H., et al. (2022). Cisplatin-loaded nanoformulations for cancer therapy: A comprehensive review. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 77 doi:10.1016/j.jddst.2022.103928
Imagen 1 y 3: Original de Clara Pina Coronado.
Imagen 2 y 4: Referencia 1
Imagen 5: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Par-de-bases
Imagen 6: Creada con BioRender.com, plantilla de Eunice Huang junto con imagen de la referencia 1.
