El grupo funcional amida desempeña un papel fundamental en la composición de muchas moléculas biológicamente activas, entre las que se incluyen péptidos y proteínas, además de moléculas farmacológicas sintéticas y de origen natural, clínicamente aprobadas. Por consiguiente el grupo amida presenta un elevado interés en la química y en la síntesis de medicamentos.
Importancia del grupo amida
Una amida goza de una atención significativa debido a su capacidad única para formar interacciones de enlaces de hidrógeno relevantes. Una amida consta típicamente de dos sitios de enlaces de hidrógeno, el grupo carbonilo y el grupo amina, que pueden actuar como aceptores de enlace de hidrógeno y donador de enlaces de enlaces de hidrógeno. Cabe destacar que el par solitario del nitrógeno de la amina no está disponible para aceptar un enlace de hidrógeno debido a su papel en el sistema de resonancia del grupo funcional, lo que instala una rigidez conformacional significativa que mejora o debilita aún más la fuerza de los enlaces de hidrógeno.
El acceso sintético más común de las amidas se proporciona mediante una reacción entre un compuesto derivado del ácido carboxílico, como cloruros de ácidos, anhídridos o ésteres, con aminas o, alternativamente, la unión de ácidos carboxílicos con aminas ayudada por reactivos de acoplamiento, como carbodiimidas o derivados 1 H-benzotriazol que logran la activación del ácido carboxílico.
Varios de los fármacos más vendidos como lidocaína, paracetamol, metotrexato, entre otros, contienen un grupo funcional amida como parte de su farmacóforo o auxóforo.
Bioisosterismo
Uno de los obstáculos iniciales que hay que superar en el proceso o descubrimiento de fármacos es la identificación de un compuesto líder que actúe sobre un objetivo en una enfermedad. En la mayoría de los casos, el compuesto líder carece de una o varias propiedades necesarias para el éxito clínico. Para mejorar dichas propiedades una de las estrategias más frecuentes es reemplazar un fragmento por otro. Este proceso de reemplazo o modificación de grupos funcionales que tienen propiedades similares se conoce como reemplazo isostérico o bioisostérico.
El bioisosterismo se considera por lo tanto en una técnica cualitativa para lograr la modificación y optimización de un compuesto bioactivo que puede proporcionar varios efectos beneficiosos, incluida una selectividad mejorada, mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, eliminar o atenuar la toxicidad…
Bioisósteros de la amida para mejorar las propiedades del diazepam
La fracción triazol se considera un excelente bioisóstero para el enlace amida. Varias propiedades de estos dos grupos funcionales son similares. Los dos átomos de nitrógeno indicados en la fracción de triazol poseen pares solitarios de electrones lo que les permite actuar como aceptores de enlaces de hidrógeno análogo al átomo de oxígeno. El enlace CH del triazol exhibe un fuerte momento dipolar, y por tanto, puede funcionar como donante de enlaces de hidrógeno, análogo al NH de la amida. Además, la unidad 1,2,3-triazol (1,2,3 hace referencia a las posiciones de los nitrógenos) es particularmente resistente a la rotura de enlaces medida por enzimas proteasas, oxidación e hidrólisis, mientras que el grupo funcional amida es muy lábil enzimáticamente hablando.
Un ejemplo en el que el 1,2,4-triazol se instaló con éxito como un bioisóstero de amida dentro de un sistema de anillo rígido se encuentra en la benzodiazepina de acción corta alprazolam. Las benzodiazepinas son utilizadas como ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivos.
El descubrimiento del diazepam en los sesenta, empleado para tratar la ansiedad, los espasmos musculares y los síntomas de abstinencia de alcohol; actúa en el sistema nervioso central influyendo en los receptores (canales iónicos por donde pasan iones de tamaño pequeño) γ-aminobutírico A situado en el cerebro.
En los seres humanos, el diazepam es metabolizado por el sistema enzimático citocromo 450 del hígado en tres metabolitos farmacológicamente activos, además de tener cada metabolito, una vida media (t1/2) muy larga. La molécula viaja por dos vías (desmetilación y oxidación) hasta el producto final conocido por oxazepam, que se excreta por la orina, a través del mecanismo de la glucuronidación.
En 1971, Hester y colaboradores informaron de que el grupo funcional de la amida presente en el diazepam fue reemplazada por una fracción de triazol. Este compuesto es más potente que el diazepam además de reducir significativamente la toxicidad ya que no produce metabolitos activos. Es empleado para trastornos de ansiedad y de pánico.
Bioisósteros de la amida para luchar contra el síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA)
El VIH pertenece a la familia de los lentivirus y se clasifica en dos tipos: VIH-1 y VIH-2 que tienen un 40-50% de homología genética y una organización genómica similar. El VIH-1 es el causante de la pandemia mundial de sida mientras que el VIH-2, aunque también puede producir sida, se considera menos patogénico y menos transmisible. El VIH-2 se encuentra confinado principalmente a zonas del África occidental, aunque se han detectado algunos casos en Europa y EE.UU. Tanto el VIH-1 como el VIH-2 provienen de diferentes saltos inter-especie de virus que infectan en la naturaleza a poblaciones de simios en África.
La pandemia mundial del VIH/SIDA se identificó por primera vez en 1983-1984. La enzima proteasa del VIH divide la poliproteína
kh y gag-pol en sus partes estructurales esenciales. La proteasa descompone las proteínas en proteínas más pequeñas o unidades proteínicas más pequeñas como péptidos o aminoácidos. Las proteínas más pequeñas se unen al material genético de virus VIH para formar un nuevo virus maduro de esa clase. Los inhibidores de la proteasa bloquean esta enzima, impidiendo así el desarrollo del virus del VIH.
El saquinavir fue aprobado en 1995 como el primer inhibidor de la proteasa del VIH. Aunque es un potente inhibidor de proteasas, que es eficaz contra las proteasas del VIH-1 y del VIH-2, esto también puede conducir a una resistencia clínica debido a que estas enzimas son cepas genéticamente distintas.
Para mejorar estos resultados se han conseguido obtener fármacos a partir de la amida siendo ésta sustituida por el grupo carbamato, logrando así una eficiencia contra el VIH-1 además, de reducir notablemente el IC50 (es la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad biológica).
Conclusiones
Descubrir el conocimiento que nos rodea nos ayuda a poder avanzar y evolucionar ya sea, de manera individual o colectiva. El desarrollo de estrategias para la síntesis de nuevos fármacos es crucial para la salud de las personas. En este post se han analizado solamente dos ejemplos de bioisósteros de la amida, eso no quiere decir que sean los únicos, la bibliografía es muy densa y el estudio en estos campos no para de avanzar y progresar.
Comenzamos una serie de artículos destripando y desgranando como buen químico aquellos grupos funcionales que son los responsables de la respuesta clínica de los medicamentos, disfruta de la ciencia y descubre la importancia de la química orgánica en tu día a día.
Bibliografía
Bioisósteros con enlaces amida: estrategias, síntesis y éxitos Journal of Medicinal Chemistry
Elsevier: Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Características virológicas del VIH.
Carbamatos orgánicos en el diseño de fármacos y la química medicinal Journal of Medicinal Chemistry
Figura 7: Glosario del VIH/SIDA Organismo enfocado en la divulgación sobre el VIH/SIDA
Las figuras restantes han sido elaboradas con programas de diseño de Química.
